近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院風濕科沈南教授和中-澳個體化免疫學聯(lián)合研究中心卡羅拉·維努埃薩（Carola  Vinuesa）教授團隊在國際頂級期刊Science發(fā)表題為The transcriptional factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells的研究論文。該研究首次揭示了轉錄因子ZEB2對狼瘡致病性B細胞新亞群ABC細胞譜系特化的調控功能和機制，為自身免疫疾病的發(fā)病機制提供了深刻的見解，有助于開發(fā)更有效的治療手段和方案。這也是繼2024年1月12日黃來源（Ng Lai Guan）團隊在Science上發(fā)表題為Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors的研究論文之后，交大醫(yī)學院2024年首月發(fā)表的第2篇Science論文。

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）是自身免疫疾病的原型，其特征為自身反應性B細胞的過度活化和自身抗體的大量產生，并伴隨全身性的免疫系統(tǒng)紊亂以及靶組織炎癥損傷。當前針對B細胞的治療手段主要包括單抗類藥物和靶向B細胞重要通路的抑制劑分子藥物，而這些治療方法往往攻擊整體B細胞群，可能會出現(xiàn)兩類問題，一是由于保護性的B細胞被清除，病人容易出現(xiàn)感染等副反應；二是缺乏精準的治療范圍，致病性B細胞的靶向效率下降，不能深度清除B細胞，導致部分患者對藥物的反應不強，長期預后不佳。因此，鑒定系統(tǒng)性紅斑狼瘡中致病性的B細胞亞群，并尋找其功能紊亂的調控機制一直是狼瘡研究的重點和熱點。開展這方面的研究對于開發(fā)更精準、有效的治療策略，同時減少治療副作用和提高長期預后具有重要意義。

　　本研究通過對初發(fā)狼瘡患者進行單細胞測序，全面分析了ABC細胞獨特的轉錄組特征和差異表達的轉錄因子。結合Cas9基因編輯技術和體外誘導分化體系，成功篩選出調控人和小鼠ABC細胞分化的關鍵轉錄因子ZEB2。團隊在研究中對罕見病Mowat–Wilson綜合癥（ZEB2單倍劑量不足）患兒的外周血免疫細胞進行了高維流式分析，發(fā)現(xiàn)由遺傳突變引起的ZEB2缺陷明顯降低了外周血中ABC細胞的比例。在狼瘡小鼠模型中觀察發(fā)現(xiàn)，B細胞中ZEB2缺陷可以減少ABC細胞的累積并緩解自身免疫的表型。

　　同時，該研究詳細揭示了ZEB2在ABC細胞中的調控機制，發(fā)現(xiàn)ZEB2能夠與Mef2b基因第一個內含子區(qū)域的人鼠保守的增強子元件結合，抑制Mef2b基因的表達和其介導的生發(fā)中心反應，從而促進ABC途徑的濾泡外效應B細胞反應。此外，ZEB2還能夠促進ABC特征基因的表達，并調控ABC細胞獨特的吞噬功能。通過對表型和機制的綜合分析，闡明了ZEB2在決定ABC細胞的譜系特化過程中發(fā)揮著關鍵作用。

　　該研究還發(fā)現(xiàn)ZEB2可以通過影響JAK-STAT信號調控ABC細胞的分化和功能。托法替尼和巴瑞替尼是目前已被批準用于治療類風關的JAK抑制劑藥物。在體外實驗中，加入這兩種藥物均可以有效地減少ABC細胞的分化。研究人員在狼瘡小鼠中觀察到托法替尼的干預效果，能有效減少ABC細胞的累積和自身抗體水平。通過對托法替尼治療自身免疫疾病的隊列研究，他們發(fā)現(xiàn)靶向JAK-STAT通路可以有效降低外周ABC的比例，從而緩解疾病的活動度。這些發(fā)現(xiàn)表明ZEB2-JAK-STAT調控軸在ABC誘導分化過程中發(fā)揮著重要作用，而干預ZEB2下游的JAK-STAT通路則有望緩解自身免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展。

　　該研究論文的通訊作者為仁濟醫(yī)院風濕科沈南教授和中-澳個體化免疫學聯(lián)合研究中心卡羅拉·維努埃薩教授，風濕科助理研究員戴黛、風濕科博士研究生顧霜霜（現(xiàn)為仁濟醫(yī)院內科基地規(guī)培醫(yī)師）和韓夏夏為論文的共同第一作者。仁濟醫(yī)院風濕科主任醫(yī)師丁慧華、陳盛和郭強對該研究工作做出了重要貢獻。

　　沈南簡介

　　沈南，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院風濕科主任醫(yī)師，上海交通大學特聘教授，澳大利亞國立大學杰出榮譽教授，博士生導師?，F(xiàn)任上海市自身免疫性疾病臨床醫(yī)學中心主任、上海市風濕病學研究所所長、中澳個體化免疫研究中心共同執(zhí)行主任。973首席科學家、國家自然基金杰出青年基金獲得者、國家衛(wèi)生健康突出貢獻中青年專家、國家“萬人計劃” 百千萬工程領軍人才、上海市領軍人才。在國際上多本重要的學術期刊上擔任編委和副主編。在國際上有重要影響力的期刊Cell、Nature Genetics、Nature Medicine、Immunity、J Exp Med、Arthritis Rheumatol、J Clin Invest、Nature Communication、Blood、PNAS、PLoS Genetics 等雜志上發(fā)表論文100余篇。

　　沈南教授長期從事以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為代表的自身免疫病的發(fā)病機理、分子診斷及靶向性治療研究。近年來通過功能基因組學、細胞及分子免疫學等多種策略在SLE關鍵性致病通路的研究中取得顯著進展：1）率先發(fā)現(xiàn)I型干擾素通路異常激活是狼瘡病人的主要分子表型，在此基礎上建立了用于評價狼瘡臨床亞群分類及療效評價的新的生物標記物分析系統(tǒng)；2）系統(tǒng)性闡述Ⅰ型干擾素通路過度活化對狼瘡免疫病理損傷的細胞及分子機制；3）揭示紅斑狼瘡Ⅰ型干擾素通路異常激活的遺傳及表觀遺傳機制；4）闡明了非編碼RNA在狼瘡關鍵致病通路中的重要調節(jié)作用。

　　沈南教授認為不同階段的發(fā)展都是上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院風濕病學科的重要里程碑，每個階段都積累了豐富的經(jīng)驗并取得了重要的科研成果。這些成果為紅斑狼瘡的精準治療提供了基礎，未來有望成為藥物靶標和診斷試劑盒的依據(jù)。同時，風濕病學科希望將前沿科學研究成果轉化為臨床實踐，為患者提供更加精準和個體化的治療方案，這是未來努力的方向和目標。

　　通過一代代人的努力，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院在風濕免疫領域已經(jīng)縮小了與國際先進水平的差距，在基礎研究方面取得很大進展，今后將繼續(xù)在轉化研究方面加大研究力度不斷努力。